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    热刺阿森纳预测:我國學者在心肌細胞DNA損傷和修復機制方面取得重要進展

    日期 2019-09-23   來源:醫學科學部   作者:彭彧華 江虎軍  【 】   【打印】   【關閉

    热刺阵容 www.titruw.com.cn   在國家自然科學基金項目(批準號:31671177,81630008,81790621,31521062和81370234)等資助下,北京大學分子醫學研究所肖瑞平教授研究團隊張巖副研究員在心臟心肌細胞DNA損傷和修復機制方面取得重要進展,相關研究成果以“CaMKII-δ9 Promotes Cardiomyopathy through Disrupting UBE2T-dependent DNA Repair”(鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶-δ9通過損害泛素耦聯酶E2T依賴的DNA修復引起心肌?。┪?,于2019年9月3日在線發表于Nature Cell Biology(《自然?細胞生物學》)。張巖為通訊作者。論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-019-0380-8。

      心血管疾病是人類健康的第一殺手。成年哺乳動物心肌細胞是終末分化的細胞,增殖能力非常有限,因此維持心肌細胞的DNA完整性和基因組的穩定性對其行使正常功能非常重要。電離輻射、細胞代謝產物等很多刺激都會引起心肌細胞DNA損傷,如果損傷的DNA不能得到有效修復,會引起DNA損傷的積累和基因組穩定性下降,進而造成心肌細胞死亡和多種心血管疾病。然而目前對心肌細胞DNA損傷修復的調節機制還尚未明了。該研究團隊利用第三代測序和絕對定量質譜技術,發現人類心臟中最主要的CaMKII-d的可變剪切體是CaMKII-d9亞型,而不是以前廣泛認為的d2和d3。利用病人心臟樣本、人誘導多功能干細胞、以及多種大、小鼠心臟損傷模型,他們發現在心臟病理情況下,CaMKII-d9表達增加,直接結合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦聯酶E2T(Ubiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T),并造成該蛋白的降解,從而損害FA通路的DNA修復功能,引起心臟DNA損傷和心肌細胞的死亡,進而引發心肌病和心力衰竭。CaMKII-d9特有的肽段是其特異性結合并降解UBE2T的基礎,而其他常見的CaMKII-d可變剪切體,包括d1,d2和d3,均不具備上述調控功能。

      該研究揭示了一種全新的CaMKII-d9依賴的心肌細胞DNA損傷和修復機制,及其在心肌病中的作用。研究提示,通過抑制該調控通路的過度激化,可為包括心臟缺血和心力衰竭在內的重大心血管疾病的預防和治療提供新途徑。

    圖. CaMKII-d9調節心肌細胞DNA損傷和細胞死亡的機制。(當心肌細胞受損傷時,CaMKII-d9上調,促進UBE2T的磷酸化和降解,導致DNA修復障礙、DNA損傷的富集和基因組的不穩定,最終引起心肌細胞死亡。)




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